mRNAs ที่ขยายตัวเอง (saRNAs): แพลตฟอร์ม RNA รุ่นต่อไปสำหรับวัคซีน 

แตกต่างจาก mRNA ทั่วไป วัคซีน ซึ่งเข้ารหัสเฉพาะแอนติเจนเป้าหมาย mRNA ที่ขยายตัวเอง (saRNA) จะเข้ารหัสสำหรับโปรตีนที่ไม่ใช่โครงสร้างและโปรโมเตอร์เช่นกัน ซึ่งทำให้ ซาอาร์เอ็น แบบจำลองที่สามารถถ่ายทอด ในวิฟ ในเซลล์เจ้าบ้าน ผลลัพธ์ในช่วงแรกบ่งชี้ว่าประสิทธิภาพเมื่อให้ในปริมาณที่น้อยกว่าจะเทียบเท่ากับประสิทธิภาพของยาทั่วไป mRNA- เนื่องจากความต้องการในขนาดยาที่ต่ำ ผลข้างเคียงที่น้อยลง และระยะเวลาการออกฤทธิ์ที่ยาวนานขึ้น saRNA จึงปรากฏเป็นแพลตฟอร์ม RNA ที่ดีกว่าสำหรับวัคซีน (รวมถึงวัคซีน mRNA สำหรับโควิด เวอร์ชัน 2.0) และการรักษารูปแบบใหม่ ๆ ยังไม่มีวัคซีนหรือยาที่ใช้ saRNA ได้รับการอนุมัติให้ใช้กับมนุษย์ได้ อย่างไรก็ตาม ความก้าวหน้าที่สำคัญในด้านนี้มีศักยภาพที่จะนำไปสู่การฟื้นฟูในการป้องกันและรักษาโรคติดเชื้อและโรคความเสื่อม  

ไม่จำเป็นต้องพูดว่า มนุษยชาติอ่อนแอก่อนเกิดโรคระบาดเช่นโควิด เราทุกคนประสบกับมันและได้รับผลกระทบจากมันไม่ทางใดก็ทางหนึ่ง คนนับล้านไม่สามารถมีชีวิตอยู่เพื่อดูเช้าวันรุ่งขึ้น เนื่องจากจีนมีโครงการสร้างภูมิคุ้มกันโรคโควิด-19 จำนวนมาก รายงานของสื่อล่าสุดเกี่ยวกับจำนวนผู้ป่วยและผู้เสียชีวิตที่เพิ่มขึ้นในและรอบๆ ปักกิ่งจึงน่ากังวล ความต้องการการเตรียมความพร้อมและการแสวงหาผลอย่างไม่หยุดยั้งให้มีประสิทธิภาพมากขึ้น วัคซีน และการบำบัดไม่สามารถมองข้ามได้  

สถานการณ์พิเศษที่เกิดจากการระบาดใหญ่ของโควิด-19 เปิดโอกาสให้ผู้ที่มีแนวโน้มดี อาร์เอ็นเอ เทคโนโลยีที่จะหมดยุค การทดลองทางคลินิกสามารถเสร็จสิ้นได้ด้วยความเร็วเป็นประวัติการณ์และ mRNA อิงจากโควิด วัคซีน, BNT162b2 (ผลิตโดย Pfizer/BioNTech) และ mRNA-1273 (โดย Moderna) ได้รับ EUA จากหน่วยงานกำกับดูแล และมีบทบาทสำคัญในการป้องกันการแพร่ระบาดของประชาชนโดยเฉพาะในยุโรปและอเมริกาเหนือ¹- mRNA เหล่านี้ วัคซีน ขึ้นอยู่กับแพลตฟอร์ม RNA สังเคราะห์ ช่วยให้สามารถผลิตทางอุตสาหกรรมได้อย่างรวดเร็ว ปรับขนาดได้ และไร้เซลล์ แต่สิ่งเหล่านี้ไม่ได้ไร้ข้อจำกัด เช่น ต้นทุนสูง ห่วงโซ่อุปทานเย็น การลดขนาดแอนติบอดีไทร์ และอื่นๆ  

mRNA วัคซีน ที่ใช้งานอยู่ในปัจจุบัน (บางครั้งเรียกว่าแบบธรรมดาหรือรุ่นที่ 1 mRNA วัคซีน) ขึ้นอยู่กับการเข้ารหัสแอนติเจนของไวรัสใน RNA สังเคราะห์ ระบบนำส่งที่ไม่ใช่ไวรัสจะขนส่งทรานสคริปต์ไปยังไซโตพลาสซึมของเซลล์เจ้าบ้าน ซึ่งแอนติเจนของไวรัสจะถูกแสดงออกมา แอนติเจนที่แสดงออกจะกระตุ้นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันและให้ภูมิคุ้มกันแบบแอคทีฟ เนื่องจาก RNA ย่อยสลายได้ง่ายและ mRNA นี้ในวัคซีนไม่สามารถถอดรหัสได้เอง จึงจำเป็นต้องฉีด RNA transcripts ของไวรัสสังเคราะห์ (mRNA) ในจำนวนที่เห็นสมควรในวัคซีนเพื่อกระตุ้นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันที่ต้องการ แต่จะเกิดอะไรขึ้นถ้าการถอดเสียง RNA สังเคราะห์รวมเข้ากับโปรตีนที่ไม่ใช่โครงสร้างและยีนโปรโมเตอร์ นอกเหนือจากแอนติเจนของไวรัสที่ต้องการ? เช่น อาร์เอ็นเอ การถอดเสียงจะมีความสามารถในการถอดเสียงหรือขยายตัวเองได้เมื่อขนส่งเข้าสู่เซลล์เจ้าบ้าน แม้ว่าจะใช้เวลานานกว่าและหนักกว่า และการเคลื่อนย้ายไปยังเซลล์เจ้าบ้านอาจซับซ้อนมากขึ้น  

แตกต่างจากแบบทั่วไป (หรือไม่ขยาย) mRNA ซึ่งมีรหัสเฉพาะแอนติเจนของไวรัสเป้าหมายคือการขยายตัวเอง mRNA (saRNA) มีความสามารถในการถ่ายทอดตัวเองเมื่ออยู่ในร่างกายในเซลล์เจ้าบ้านโดยอาศัยรหัสที่จำเป็นสำหรับโปรตีนที่ไม่ใช่โครงสร้างและโปรโมเตอร์ ผู้สมัครรับวัคซีน mRNA ที่ใช้ mRNA ที่ขยายได้เองเรียกว่ารุ่นที่สองหรือรุ่นถัดไป mRNA วัคซีน- สิ่งเหล่านี้มีโอกาสที่ดีกว่าในแง่ของความต้องการปริมาณที่ลดลง, ผลข้างเคียงค่อนข้างน้อยลง, และระยะเวลาการออกฤทธิ์/ผลกระทบนานขึ้น ^(2-5)- แพลตฟอร์ม RNA ทั้งสองเวอร์ชันเป็นที่รู้จักของชุมชนวิทยาศาสตร์มาระยะหนึ่งแล้ว ในการตอบสนองต่อการระบาดใหญ่ นักวิจัยเลือกใช้แพลตฟอร์ม mRNA เวอร์ชันที่ไม่จำลองเพื่อการพัฒนาวัคซีน โดยคำนึงถึงความเรียบง่ายและความจำเป็นเร่งด่วนในสถานการณ์การแพร่ระบาด และเพื่อรับประสบการณ์เกี่ยวกับเวอร์ชันที่ไม่ขยายสัญญาณก่อนตามหลักการพิจารณาอย่างรอบคอบ ตอนนี้เรามี mRNA ที่ได้รับอนุมัติแล้วสองตัว วัคซีน เพื่อต่อต้านโควิด-19 และตัวเลือกวัคซีนและการรักษาโรคอีกหลายรายการ เช่น วัคซีนเอชไอวี และการรักษาของ โรคชาร์คอต-มารี-ทูธ  

ผู้สมัครวัคซีน saRNA ต่อต้าน COVID-19  

ความสนใจในวัคซีน saRNA ไม่ใช่เรื่องใหม่ ภายในไม่กี่เดือนหลังจากเริ่มเกิดโรคระบาดกลางปี ​​2020 แมคเคย์ อัล et. ได้นำเสนอตัวเลือกวัคซีนที่ใช้ saRNA ซึ่งแสดงแอนติบอดีไทเทอร์สูงในซีรั่มของหนูและการวางตัวเป็นกลางของไวรัสที่ดี⁶- การทดลองทางคลินิกระยะที่ 1 ของ VLPCOV–01 (การขยายตัวเอง อาร์เอ็นเอ ผู้สมัครรับวัคซีน) ในผู้ใหญ่ที่มีสุขภาพดี 92 รายซึ่งผลการตรวจตีพิมพ์ในฉบับก่อนตีพิมพ์เมื่อเดือนที่แล้ว สรุปได้ว่าการให้วัคซีนนี้ในขนาดต่ำ ซาอาร์เอ็นเอ วัคซีนตัวเลือกที่กระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันเทียบได้กับวัคซีน mRNA ทั่วไป BNT162b2 และแนะนำให้พัฒนาเพิ่มเติมเป็นวัคซีนเสริม⁷- ในการศึกษาอื่นที่ตีพิมพ์เมื่อเร็วๆ นี้ ซึ่งดำเนินการโดยเป็นส่วนหนึ่งของการทดลองทางคลินิก COVAC1 เพื่อพัฒนากลยุทธ์การบริหารขนาดยากระตุ้น พบว่าการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่เหนือกว่านั้นพบในผู้ที่เคยเป็นโรคโควิด-19 มาก่อน และได้รับการขยายขนาดยาแบบใหม่ในตัวเอง อาร์เอ็นเอ (saRNA) วัคซีนป้องกันโควิด-19 พร้อมวัคซีนที่ได้รับอนุญาตจากสหราชอาณาจักร⁸- การทดลองก่อนคลินิกสำหรับวัคซีนชนิดรับประทานชนิดใหม่โดยอาศัยการขยายตัวเอง อาร์เอ็นเอ ในแบบจำลองเมาส์ทำให้เกิดไทเทรตแอนติบอดีสูง⁹.  

ผู้สมัครวัคซีน saRNA ต่อต้านไข้หวัดใหญ่  

ไข้หวัดใหญ่ วัคซีน ที่ใช้งานอยู่ในปัจจุบันนั้นขึ้นอยู่กับไวรัสที่ไม่ทำงานหรือรีคอมบิแนนท์สังเคราะห์ (ยีน HA สังเคราะห์รวมกับบาคูโลไวรัส)¹⁰- การขยายเสียงในตัวเอง mRNAวัคซีนที่ใช้พื้นฐานอาจกระตุ้นภูมิคุ้มกันต่อแอนติเจนของไวรัสหลายชนิด การทดลองก่อนคลินิกของผู้สมัครวัคซีน sa-mRNA bicistronic A/H5N1 เพื่อป้องกันโรคไข้หวัดใหญ่ในหนูและเฟอร์เรต ทำให้เกิดแอนติบอดีที่มีศักยภาพและการตอบสนองของทีเซลล์ ซึ่งรับประกันการประเมินในมนุษย์ในการทดลองทางคลินิก¹¹.  

วัคซีนป้องกัน COVID-19 ได้รับความสนใจเป็นพิเศษด้วยเหตุผลที่ชัดเจน งานพรีคลินิกบางอย่างเกี่ยวกับการประยุกต์ใช้แพลตฟอร์ม RNA ได้ทำไปแล้วสำหรับการติดเชื้ออื่นๆ และความผิดปกติที่ไม่ใช่การติดเชื้อ เช่น มะเร็ง โรคอัลไซเมอร์ และความผิดปกติที่สืบทอดมา อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีวัคซีนหรือยาที่ใช้ saRNA ได้รับการอนุมัติให้ใช้ในมนุษย์ได้ จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเกี่ยวกับการใช้วัคซีนที่ใช้ saRNA เพื่อให้เข้าใจถึงความปลอดภัยและประสิทธิภาพในการใช้กับมนุษย์อย่างครอบคลุม

***

อ้างอิง:  

1. Prasad U., 2020. วัคซีน COVID-19 mRNA: เหตุการณ์สำคัญทางวิทยาศาสตร์และตัวเปลี่ยนเกมทางการแพทย์ วิทยาศาสตร์ยุโรป เผยแพร่ 29 ธันวาคม 2020 จำหน่ายออนไลน์ที่ http://scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. Bloom, K., van den Berg, F. & Arbuthnot, P. วัคซีน RNA แบบขยายตัวเองสำหรับโรคติดเชื้อ ยีน เธอร์ 28, 117–129 (2021) https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. ปูร์ซีฟ มม อัล et พ.ศ. 2022 วัคซีน mRNA ที่ขยายตัวได้เอง: รูปแบบการดำเนินการ การออกแบบ การพัฒนา และการเพิ่มประสิทธิภาพ การค้นพบยาวันนี้ เล่มที่ 27 ฉบับที่ 11 พฤศจิกายน 2022 103341 DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. แบลคนีย์ เอ.เค อัล et พ.ศ. 2021 การปรับปรุงการพัฒนาวัคซีน mRNA ด้วยตนเอง วัคซีน 2021, 9(2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. แอนนา แบลคนีย์ ; วัคซีน RNA รุ่นต่อไป: RNA ที่ขยายตัวได้เอง Biochem (ลอนดอน) 13 สิงหาคม 2021; 43 (4): 14–17. ดอย: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. McKay, PF, Hu, K., Blakney, AK และคณะ ผู้สมัครรับวัคซีนอนุภาคนาโนไขมัน RNA SARS-CoV-2 ที่ขยายตัวเองทำให้เกิดไทเทอร์แอนติบอดีที่เป็นกลางสูงในหนู ณัฐ คอมมูนิตี้ 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Akahata W., et al 2022 ความปลอดภัยและการสร้างภูมิคุ้มกันของวัคซีน RNA ที่ขยายตัวเองของ SARS-CoV-2 ซึ่งแสดง RBD ที่ยึดไว้: การศึกษาแบบสุ่ม ผู้สังเกตการณ์-คนตาบอด ระยะที่ 1 พิมพ์ล่วงหน้า medRxiv 2022.11.21.22281000; โพสต์เมื่อ 22 พฤศจิกายน 2022 ดอย: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. เอลเลียต ที และคณะ (2022) ปรับปรุงการตอบสนองของภูมิคุ้มกันหลังการฉีดวัคซีนต่างสายพันธุ์ด้วยวัคซีน RNA และ mRNA COVID-19 ที่ขยายตัวเอง กรุณา Pathog 18(10): e1010885. เผยแพร่: 4 ตุลาคม 2022 DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. Keikha, R., Hashemi-Shahri, SM & Jebali, A. การประเมินวัคซีนชนิดรับประทานชนิดใหม่โดยพิจารณาจาก RNA lipid nanparticles (saRNA LNPs), saRNA transfected Lactobacillus plantarum LNPs และ saRNA transfected Lactobacillus plantarum เพื่อต่อต้าน SARS-CoV -2 ตัวแปรอัลฟ่าและเดลต้า ตัวแทนวิทยาศาสตร์ 11, 21308 (2021) เผยแพร่: 29 ตุลาคม 2021 https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022 วิธีการสร้างวัคซีนไข้หวัดใหญ่ (ไข้หวัดใหญ่) ออนไลน์ได้ที่ https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm เข้าถึงได้ใน 18 ธันวาคม 2022 

11. Chang C., et al 2022 วัคซีนไข้หวัดใหญ่ bicistronic mRNA ที่ขยายตัวเองเพิ่มการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันข้ามปฏิกิริยาในหนูและป้องกันการติดเชื้อในพังพอน วิธีการบำบัดระดับโมเลกุลและการพัฒนาทางคลินิก เล่มที่ 27, 8 ธันวาคม 2022, หน้า 195-205. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

***