microRNAs: ความเข้าใจใหม่เกี่ยวกับกลไกการออกฤทธิ์ในการติดเชื้อไวรัสและความสำคัญ

MicroRNAs หรือใน miRNA สั้น ๆ (เพื่อไม่ให้สับสนกับ mRNA หรือ RNA ของผู้ส่งสาร) ถูกค้นพบในปี 1993 และได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวางในช่วงสองทศวรรษที่ผ่านมาหรือประมาณนั้นสำหรับบทบาทในการควบคุมการแสดงออกของยีน miRNAs แสดงออกต่างกันในเซลล์และเนื้อเยื่อต่างๆ ของร่างกาย การวิจัยล่าสุดโดยนักวิทยาศาสตร์จากมหาวิทยาลัยควีนเบลฟาสต์ได้เปิดเผยบทบาทกลไกของ miRNAs ในการควบคุมระบบภูมิคุ้มกันเมื่อเซลล์ของร่างกายถูกท้าทายโดยไวรัส การค้นพบนี้จะนำไปสู่ความเข้าใจที่ดีขึ้นเกี่ยวกับโรคและการแสวงหาประโยชน์จากโรคดังกล่าวเป็นเป้าหมายสำหรับการพัฒนาการรักษาแบบใหม่  

MicroRNA หรือ miRNA ได้รับความนิยมในช่วงสองทศวรรษที่ผ่านมาสำหรับบทบาทในกระบวนการหลังการถอดรหัส เช่น การสร้างความแตกต่าง สภาวะสมดุลทางเมตาบอลิซึม การแพร่กระจาย และการตายของเซลล์ ^(1-5). miRNA มีลักษณะเป็นเกลียวเดี่ยวขนาดเล็ก อาร์เอ็นเอ ลำดับที่ไม่เข้ารหัสโปรตีนใดๆ พวกมันได้มาจากสารตั้งต้นที่มีขนาดใหญ่กว่าซึ่งมีเกลียวคู่ อาร์เอ็นเอ- การกำเนิดทางชีวภาพของ miRNA เริ่มต้นในนิวเคลียสของเซลล์และเกี่ยวข้องกับการสร้างปฐมภูมิ miRNA ใบรับรองผลการเรียนโดย อาร์เอ็นเอ โพลีเมอเรส II ตามด้วยการตัดส่วนถอดเสียงหลักเพื่อปล่อยกิ๊บ pre-miRNA โดยเอนไซม์เชิงซ้อน หลัก miRNA จากนั้นจะถูกส่งออกไปยังไซโตพลาสซึมโดยที่ DICER (โปรตีนเชิงซ้อนที่แยกพรี-miRNA ออกฤทธิ์เพิ่มเติม) จึงทำให้เกิด miRNA สายเดี่ยวที่เจริญเต็มที่ miRNA ที่เจริญเต็มที่จะรวมตัวเองเป็นส่วนหนึ่งของ RNA เหนี่ยวนำให้เกิดการเงียบเสียง (RISC) และชักนำให้เกิดการเงียบของยีนหลังการถอดรหัสโดยการยึด RISC เข้ากับบริเวณเสริมซึ่งพบภายในขอบเขตที่ไม่ได้รับการแปล (UTR) 3 นิ้วใน mRNA เป้าหมาย 

เรื่องราวเริ่มต้นขึ้นในปี 1993 ด้วยการค้นพบของ miRNA in C. elegans โดยลีและเพื่อนร่วมงานของเขา ⁽⁶⁾. พบว่าโปรตีน LIN-14 ถูกปรับลดโดยยีนที่คัดลอกมาอื่นที่เรียกว่า lin-4 และการปรับลดนี้จำเป็นสำหรับการพัฒนาตัวอ่อนใน C. elegans อยู่ระหว่างดำเนินการจากระยะ L1 ถึง L2 การถอดเสียง lin-4 ส่งผลให้เกิดการลดการแสดงออกของ LIN-14 ผ่านการเชื่อมโยงเสริมกับภูมิภาค 3'UTR ของ lin-4 mRNAโดยมีการเปลี่ยนแปลงเล็กน้อย mRNA ระดับของ lin-4 ในตอนแรกคิดว่าปรากฏการณ์นี้จะเกิดขึ้นเฉพาะและเฉพาะเจาะจงเท่านั้น ค. เอเลแกนส์ จนกระทั่งประมาณปี พ.ศ. 2000 เมื่อถูกค้นพบในสัตว์ชนิดอื่น ⁽⁷⁾- ตั้งแต่นั้นมา มีบทความวิจัยมากมายที่อธิบายการค้นพบและการมีอยู่ของ miRNA ทั้งในพืชและสัตว์ กว่า 25000 miRNA จนถึงตอนนี้มีการค้นพบแล้ว และสำหรับหลาย ๆ คน บทบาทที่แน่นอนของพวกมันในชีววิทยาของสิ่งมีชีวิตยังคงเข้าใจยาก 

miRNA ออกแรงผลกระทบโดยการกดทับ mRNA ภายหลังการถอดเสียงโดยผูกกับไซต์เสริมใน 3' UTR ของ mRNA ที่พวกเขาควบคุม ส่วนเสริมที่แข็งแรงกำหนด mRNA สำหรับการเสื่อมสภาพในขณะที่ส่วนประกอบเสริมที่อ่อนแอจะไม่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงใดๆ ในระดับ mRNA แต่ทำให้เกิดการยับยั้งการแปล แม้ว่าบทบาทหลักของ miRNA คือการปราบปรามการถอดรหัส แต่ก็ทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นในบางกรณี ⁽⁸⁾. miRNAs มีบทบาทสำคัญในการพัฒนาของสิ่งมีชีวิตโดยควบคุมยีนและผลิตภัณฑ์ของยีนตั้งแต่สถานะตัวอ่อนจนถึงการพัฒนาระบบอวัยวะและอวัยวะ ^(9-11)- นอกเหนือจากบทบาทในการรักษาสภาวะสมดุลของเซลล์แล้ว miRNA ยังเกี่ยวข้องกับโรคต่างๆ เช่น มะเร็ง (miRNA ทำหน้าที่เป็นทั้งกระตุ้นและยับยั้งยีน) ความผิดปกติของระบบประสาทและโรคหลอดเลือดหัวใจ การทำความเข้าใจและการชี้แจงบทบาทของพวกเขาในโรคต่างๆ สามารถนำไปสู่การค้นพบตัวชี้วัดทางชีวภาพใหม่ๆ พร้อมด้วยวิธีการรักษาโรคใหม่ๆ ควบคู่กันไป miRNA ยังมีบทบาทสำคัญในการพัฒนาและการเกิดโรคของการติดเชื้อที่เกิดจากจุลินทรีย์ เช่น แบคทีเรียและไวรัส โดยควบคุมยีนของระบบภูมิคุ้มกันให้ตอบสนองต่อโรคได้อย่างมีประสิทธิภาพ ในกรณีของการติดเชื้อไวรัส อินเตอร์เฟอรอนประเภท 1 (IFN อัลฟาและ IFN เบต้า) จะถูกปล่อยออกมาเป็นไซโตไคน์ต้านไวรัส ซึ่งจะปรับระบบภูมิคุ้มกันให้ตอบสนองการต่อสู้ ⁽¹²). การผลิตอินเตอร์เฟอรอนถูกควบคุมอย่างเข้มงวดทั้งที่ระดับการถอดรหัสและการแปล และมีบทบาทสำคัญในการกำหนดการตอบสนองของไวรัสโดยโฮสต์ อย่างไรก็ตาม ไวรัสได้พัฒนาไปมากพอที่จะหลอกเซลล์เจ้าบ้านให้ไปกดภูมิคุ้มกันนี้ ทำให้ได้เปรียบกับไวรัสในการทำซ้ำและทำให้อาการของโรครุนแรงขึ้น ^{(12, 13)}. การควบคุมอย่างเข้มงวดของการทำงานร่วมกันระหว่างการผลิต IFN โดยโฮสต์เมื่อติดไวรัสและการปราบปรามโดยไวรัสที่ติดไวรัส กำหนดขอบเขตและระยะเวลาของโรคที่เกิดจากไวรัสดังกล่าว แม้ว่าการควบคุมการถอดรหัสของการผลิต IFN และยีนที่กระตุ้นด้วย IFN (ISG) ที่เกี่ยวข้องนั้นเป็นที่ยอมรับกันดี ⁽¹⁴⁾กลไกการควบคุมการแปลยังคงเข้าใจยาก ⁽¹⁵⁾. 

การศึกษาล่าสุดโดยนักวิจัยที่มหาวิทยาลัย McGill ประเทศแคนาดาและ มหาวิทยาลัยควีนส์, เบลฟาสต์ให้ความเข้าใจกลไกของการควบคุมการแปลของ ไอเอฟเอ็น การผลิตที่เน้นบทบาทของโปรตีน 4EHP ในการยับยั้งการผลิต IFN-beta และการมีส่วนร่วมของ miRNA, miR-34a 4EHP ปรับลดการผลิต IFN โดยมอดูเลตการปิดเสียงการแปลที่เหนี่ยวนำโดย miR-34a ของ Ifnb1 mRNA การติดเชื้อไวรัส RNA และการเหนี่ยวนำ IFN beta จะเพิ่มระดับของ miR-34a miRNA ทำให้เกิดลูปกฎข้อบังคับป้อนกลับเชิงลบที่ยับยั้งการแสดงออกของ IFN beta ผ่าน 4EHP ⁽¹⁶⁾. การศึกษาครั้งนี้มีความสำคัญอย่างยิ่งหลังเกิดการระบาดใหญ่ในปัจจุบัน Covid-19 (การติดเชื้อที่เกิดจากไวรัสอาร์เอ็นเอ) เนื่องจากจะช่วยในการทำความเข้าใจโรคและนำไปสู่แนวทางใหม่ในการจัดการกับการติดเชื้อโดยการปรับระดับของ miR-34a miRNA โดยใช้ตัวกระตุ้น/สารยับยั้งจากนักออกแบบ และทดสอบในการทดลองทางคลินิกสำหรับ ผลกระทบต่อการตอบสนองของ IFN มีรายงานการทดลองทางคลินิกที่ใช้ IFN beta therapy ⁽¹⁷⁾ และการศึกษานี้จะช่วยคลี่คลายกลไกระดับโมเลกุลโดยเน้นถึงบทบาทของ miRNA ในการควบคุมเครื่องจักรการแปลโฮสต์ภายในเพื่อรักษาสภาพแวดล้อมแบบ homeostatic 

การสืบสวนและการวิจัยในอนาคตเกี่ยวกับสิ่งดังกล่าวและอื่นๆ ที่เป็นที่รู้จักและเกิดขึ้นใหม่ miRNA ควบคู่ไปกับการบูรณาการการค้นพบเหล่านี้เข้ากับข้อมูลจีโนม การถอดเสียง และ/หรือโปรตีโอมิก จะไม่เพียงเพิ่มความเข้าใจเชิงกลไกของเราเกี่ยวกับการมีปฏิสัมพันธ์และโรคของเซลล์ แต่ยังจะนำไปสู่สิ่งแปลกใหม่อีกด้วย miRNA การบำบัดแบบพื้นฐานโดยใช้ประโยชน์จาก miRNA เป็นตัวกระตุ้น (ใช้ miRNA เป็นตัวกระตุ้นเพื่อทดแทน miRNA ที่ถูกกลายพันธุ์หรือลบทิ้ง) และแอนทาโกเมียร์ (โดยใช้ miRNA เป็นตัวต้านซึ่งมีการควบคุม mRNA ดังกล่าวอย่างผิดปกติ) สำหรับโรคของมนุษย์และสัตว์ที่กำลังเกิดขึ้นและแพร่หลาย  

*** 

อ้างอิง  

1. Clairea T, Lamarthée B, Anglicheau D. MicroRNAs: โมเลกุลเล็ก ผลกระทบใหญ่ ความคิดเห็นปัจจุบันในการปลูกถ่ายอวัยวะ: กุมภาพันธ์ 2021 – เล่มที่ 26 – ฉบับที่ 1 – หน้า 10-16 ดอย: https://doi.org/10.1097/MOT.0000000000000835  

2. Ambros V. หน้าที่ของ microRNAs ของสัตว์ ธรรมชาติ. 2004, 431 (7006): 350–5 ดอย: https://doi.org/10.1038/nature02871  

3. บาร์เทล ดีพี. MicroRNAs: จีโนม ไบโอเจเนซิส กลไก และการทำงาน เซลล์. 2004, 116 (2): 281–97. ดอย: https://10.1016/S0092-8674(04)00045-5  

4. Jansson MD และ Lund AH MicroRNA และมะเร็ง เนื้องอกวิทยาระดับโมเลกุล. 2012, 6 (6): 590-610. ดอย: https://doi.org/10.1016/j.molonc.2012.09.006  

5. Bhaskaran M, Mohan M. MicroRNAs: ประวัติศาสตร์ การสร้างชีวภาพ และบทบาทการพัฒนาในการพัฒนาสัตว์และโรค สัตวแพทย์ ปทุม. 2014;51(4):759-774. DOI: https://doi.org/10.1177/0300985813502820 

6. โรซาลินด์ ซี. ลี, รอนดา แอล. ไฟน์บอม, วิกเตอร์ แอมบรอส ยีน C. elegans heterochromic lin-4 เข้ารหัส RNA ขนาดเล็กที่มีการเสริมแอนติเซนส์กับ lin-14, Cell, Volume 75, Issue 5,1993, หน้า 843-854, ISSN 0092-8674 ดอย: https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90529-Y 

7. ปาสควิเนลลี เอ., ไรน์ฮาร์ต บี., สแลค เอฟ. เอตอัล การอนุรักษ์ลำดับและนิพจน์ชั่วคราวของ ให้-7 อาร์เอ็นเอควบคุมเฮเทอโรโครนิก ธรรมชาติ 408, 86–89 (2000) ดอย: https://doi.org/10.1038/35040556 

8. Vasudevan S, Tong Y และ Steitz JA การเปลี่ยนจากการกดขี่เป็นการเปิดใช้งาน: MicroRNAs สามารถปรับปรุงการแปลได้ วิทยาศาสตร์  21 ธันวาคม 2007: ฉบับที่. 318 ฉบับที่ 5858, pp.1931-1934. ดอย: https://doi.org/10.1126/science.1149460 

9. Bernstein E, Kim SY, Carmell MA และอื่น ๆ Dicer เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการพัฒนาเมาส์ Nat Genet 2003; 35:215–217. ดอย: https://doi.org/10.1038/ng1253 

10. Kloosterman WP, พลาสเตอร์ก อาร์เอช. หน้าที่ที่หลากหลายของไมโครอาร์เอ็นเอในการพัฒนาและโรคของสัตว์ เดฟ เซลล์. 2006; 11:441–450. ดอย: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2006.09.009 

11. Wienholds E, Koudijs MJ, ฟาน อีเดน FJM, et al. เอนไซม์ Dicer1 ที่ผลิต microRNA มีความจำเป็นต่อการพัฒนาปลาม้าลาย Nat Genet 2003; 35:217–218. ดอย: https://doi.org/10.1038/ng1251 

12. Haller O, Kochs G และ Weber F. วงจรตอบสนอง interferon: การเหนี่ยวนำและการปราบปรามโดยไวรัสที่ทำให้เกิดโรค ไวรัสวิทยา เล่มที่ 344 ฉบับที่ 1 ปี 2006 หน้า 119-130 ISSN 0042-6822 ดอย: https://doi.org/10.1016/j.virol.2005.09.024 

13. McNab F, Mayer-Barber K, Sher A, Wack A, O'Garra A. Type I interferons ในโรคติดเชื้อ แนท เรฟ อิมมูนอล. 2015 ก.พ.;15(2):87-103. ดอย: https://doi.org/10.1038/nri3787 

14. Apostolou, E. และ Thanos, D. (2008) การติดเชื้อไวรัสทำให้เกิดการเชื่อมโยงระหว่างโครโมโซมที่ขึ้นกับ NF-kappa-B ซึ่งเป็นสื่อกลางในการแสดงออกของยีน IFN-b แบบโมโนอัลเลลิก เซลล์ 134, 85–96 ดอย: https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.05.052   

15. สะหวัน, อาร์. (2014). กฎระเบียบหลังการถอดเสียงของอินเตอร์เฟอรอนและเส้นทางการส่งสัญญาณ J. Interferon Cytokine Res. 34, 318–329. ดอย: https://doi.org/10.1089/jir.2013.0117  

16. Zhang X, Chapat C และคณะ การควบคุมการแปลโดยอาศัยไมโครอาร์เอ็นเอของภูมิคุ้มกันต้านไวรัสโดยโปรตีนที่จับกับหมวก 4EHP Molecular Cell 81, 1–14 2021. เผยแพร่: 12 กุมภาพันธ์ 2021 DOI:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.030

17. SCIEU 2021 Interferon-β สำหรับการรักษา COVID-19: การบริหารใต้ผิวหนังมีประสิทธิภาพมากขึ้น วิทยาศาสตร์ยุโรป โพสต์เมื่อ 12 กุมภาพันธ์ 2021 พร้อมใช้งานออนไลน์บน http://scientificeuropean.co.uk/interferon-β-for-treatment-of-covid-19-subcutaneous-administration-more-effective/ เข้าถึงเมื่อ 14 กุมภาพันธ์ 2021.  

***