MM3122: ผู้สมัครหลักสำหรับยาต้านไวรัสนวนิยายต้าน COVID-19

TMPRSS2 เป็นเป้าหมายยาที่สำคัญในการพัฒนายาต้านไวรัสต้าน COVID-19 MM3122 เป็นตัวเต็งที่แสดงผลลัพธ์ที่คาดหวังในหลอดทดลองและในสัตว์ทดลอง  

Hunt อยู่ในการค้นพบนวนิยาย ป้องกันไวรัส ยาเสพติด ต่อต้านโรคโควิด-19 โรคที่สร้างความเสียหายในช่วง 2 ปีที่ผ่านมา และทำให้เศรษฐกิจของหลายประเทศทั่วโลกถดถอย ตัวรับ ACE2 และโปรตีเอสเมมเบรนซีรีนชนิดที่ 2 (TMPRSS2) ทั้งคู่เป็นตัวแทนของเป้าหมายที่ยอดเยี่ยมสำหรับการค้นพบยาเนื่องจากทั้งคู่ช่วยให้ไวรัสเข้าสู่เซลล์เยื่อบุผิวปอดได้¹. โดเมนซึ่งจับรีเซพเตอร์ (RBD) ของ โรคซาร์ส COV-2 ไวรัสเกาะติดกับตัวรับ ACE2 และโปรตีน TMPRSS2 ช่วยแยกโปรตีนขัดขวาง (S) ของไวรัส ทำให้เกิดการเข้าสู่ไวรัสและยังช่วยหลบหนีจากระบบภูมิคุ้มกัน². บทความทบทวนนี้จะเน้นที่บทบาทและการแสดงออกของ TMPRSS2 ในประชากรมนุษย์ และเหตุใดจึงนำเสนอเป็นเป้าหมายการรักษาที่น่าสนใจสำหรับการพัฒนาสารยับยั้งและการพัฒนา MM3122³, นวนิยาย ยาเสพติด ที่ทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้ง TMPRSS2 

TMPRSS2 เป็นสมาชิกของตระกูลซีรีนโปรตีเอสและรับผิดชอบกระบวนการทางพยาธิวิทยาและสรีรวิทยาหลายอย่างที่เกิดขึ้นในร่างกายมนุษย์ TMPRSS2 แยกและกระตุ้นโปรตีน SARS-CoV-2 Spike ในระหว่างการหลอมรวมเมมเบรน ซึ่งจะทำให้การป้อนไวรัสเข้าสู่เซลล์เจ้าบ้านมากขึ้น การศึกษาได้เชื่อมโยงความแตกต่างทางพันธุกรรม ความแตกต่างทางเพศ และรูปแบบการแสดงออกของ TMPRSS2 กับความอ่อนไหวและความรุนแรงของ Covid-19 โรค. มีการแสดงให้เห็นว่ากิจกรรม TMPRSS2 ในประชากรอิตาลีสูงกว่าในเอเชียตะวันออกและยุโรปซึ่งนำไปสู่ระดับการตายและความรุนแรงของโรค COVID-19 ในอิตาลีที่สูงขึ้น⁴. นอกจากนี้ การแสดงออกของ TMPRSS2 เพิ่มขึ้นตามอายุ ทำให้ผู้สูงอายุเสี่ยงต่อ COVID-19 มากขึ้น⁵. การศึกษาอื่นพบว่าระดับฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนที่สูงขึ้นเชื่อมโยงกับการแสดงออกของ TMPRSS2 ที่เพิ่มขึ้น¹จึงทำให้ประชากรชายมีความเสี่ยงต่อ COVID-19 มากขึ้น เมื่อเทียบกับผู้หญิงในกลุ่มอายุสูงอายุ การแสดงออกที่สูงขึ้นของ TMPRSS2 มีส่วนเกี่ยวข้องกับการพัฒนาของมะเร็งต่อมลูกหมากในผู้ชาย⁶. 

การพัฒนา MM3122 ขึ้นอยู่กับโครงสร้างที่มีเหตุผล ยาเสพติด ออกแบบ. นี่เป็นสารประกอบประเภทหนึ่งที่เรียกว่าคีโตเบนโซไทอาโซล ซึ่งมีโครงสร้างที่แตกต่างและแสดงฤทธิ์ที่ดีขึ้นเหนือสารยับยั้งที่มีอยู่ เช่น คาโมสแตท และนาฟาโมสแตท MM3122 มีไอซี₅₀ (ความเข้มข้นในการยับยั้งสูงสุดครึ่งหนึ่ง) 340 pM (พิโคโมลาร์) เทียบกับโปรตีน TMPRSS2 ที่แสดงออกลูกผสมและ EC₅₀ 74 nM ในการยับยั้งผล cytopathic ที่เกิดจากไวรัส SARS-CoV-2 ในเซลล์ Calu-3³. จากการศึกษาในหนูทดลอง MM3122 มีความเสถียรและความปลอดภัยในการเผาผลาญที่ดีเยี่ยม และมีครึ่งชีวิตที่ 8.6 ชั่วโมงในพลาสมาและ 7.5 ชั่วโมงในเนื้อเยื่อปอด ลักษณะเหล่านี้ควบคู่ไปกับประสิทธิภาพในหลอดทดลอง ทำให้ MM3122 เป็นตัวเลือกที่เหมาะสมสำหรับการเพิ่มเติม ในร่างกาย การประเมินจึงนำไปสู่ยาที่มีศักยภาพในการรักษา COVID-19 

***

อ้างอิง:   

1. Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M เอตอัล 2021 ความอ่อนไหวทางพันธุกรรมของ COVID-19: การทบทวนหลักฐานปัจจุบันอย่างเป็นระบบ เออร์ เจ เมด เรส 26, 46 (2021). ดอย: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Shang J, Wan Y, Luo C เอตอัล 2020. กลไกการเข้าเซลล์ของ SARS-CoV-2. การดำเนินการของ National Academy of Sciences พฤษภาคม 2020, 117 (21) 11727-11734; ดอย: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. มาโฮนี่ เอ็ม อัล et พ.ศ. 2021 สารยับยั้ง TMPRSS2 ระดับใหม่อาจขัดขวางการเข้าสู่ไวรัส SARS-CoV-2 และ MERS-CoV และปกป้องเซลล์ปอดของเยื่อบุผิวของมนุษย์ PNAS 26 ตุลาคม 2021 118 (43) e2108728118; ดอย: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021 บทบาทของความหลากหลายทางพันธุกรรมและการแสดงออกของยีนในความอ่อนแอและความรุนแรงของ COVID-19.  แอนแล็บ Med 2021; 41:129-138. ดอย: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. เผิงเจ, ซุนเจ, จ้าวเจ et al., พ.ศ. 2021 ความแตกต่างของอายุและเพศในการแสดงออกของ ACE2 และ TMPRSS2 ในเซลล์เยื่อบุผิวในช่องปาก J Transl Med 19, 358 (2021). ดอย: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021 “การทบทวนการแสดงออก บทบาททางพยาธิวิทยา และการยับยั้ง TMPRSS2, Serine Protease ที่รับผิดชอบ SARS-CoV-2 Spike Protein Activation”, Scientifica, vol . 2021, Article ID 2706789, 9 หน้า, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***