พื้นที่ คน จีโนม โครงการเผยว่า ~1-2% ของเรา จีโนม สร้างโปรตีนเชิงฟังก์ชันในขณะที่บทบาทของโปรตีนที่เหลืออีก 98-99% ยังคงเป็นปริศนา นักวิจัยได้พยายามที่จะเปิดเผยความลึกลับที่อยู่รอบตัวและบทความนี้ให้ความกระจ่างเกี่ยวกับความเข้าใจของเราเกี่ยวกับบทบาทและความหมายของมัน เป็นมนุษย์ สุขภาพ และโรค
ตั้งแต่เวลา คน จีโนม โครงการ (HGP) แล้วเสร็จในเดือนเมษายน พ.ศ. 20031ก็คิดว่าโดยการรู้ลำดับทั้งหมดของ เป็นมนุษย์ จีโนมซึ่งประกอบด้วยคู่เบส 3 พันล้านคู่หรือ 'คู่ตัวอักษร' จีโนม จะเป็นหนังสือเปิดที่ใช้ซึ่งนักวิจัยจะสามารถระบุได้อย่างชัดเจนว่าสิ่งมีชีวิตที่ซับซ้อนเช่น เป็นมนุษย์ เป็นผลงานที่จะนำไปสู่การค้นพบความโน้มเอียงต่อโรคต่างๆ ของเราในที่สุด ทำให้เข้าใจว่าทำไมโรคถึงเกิดขึ้นและหาวิธีรักษาให้หายได้เช่นกัน อย่างไรก็ตาม สถานการณ์เริ่มงุนงงมากเมื่อนักวิทยาศาสตร์สามารถถอดรหัสได้เพียงบางส่วนเท่านั้น (ประมาณ 1-2%) ซึ่งทำให้โปรตีนเชิงหน้าที่ตัดสินการมีอยู่ของฟีโนไทป์ของเรา บทบาทของ DNA 1-2% ในการสร้างโปรตีนที่ใช้งานได้นั้นเป็นไปตามความเชื่อหลักของชีววิทยาระดับโมเลกุลซึ่งระบุว่า DNA จะถูกคัดลอกเพื่อสร้าง RNA เป็นครั้งแรก โดยเฉพาะ mRNA โดยกระบวนการที่เรียกว่าการถอดความ ตามด้วยการผลิตโปรตีนโดย mRNA โดยการแปล ในภาษาอณูชีววิทยา 1-2% นี้ เป็นมนุษย์ จีโนม รหัสสำหรับโปรตีนเชิงฟังก์ชัน ส่วนที่เหลืออีก 98-99% เรียกว่า 'DNA ขยะ' หรือ 'ความมืด' เรื่อง' ซึ่งไม่ได้ผลิตโปรตีนเชิงหน้าที่ใดๆ ดังที่กล่าวข้างต้น และจะถูกขนส่งเป็น 'สัมภาระ' ทุกครั้ง เป็นมนุษย์ ความเป็นอยู่เกิด เพื่อให้เข้าใจบทบาทของอีก 98-99% ที่เหลือ จีโนม, โครงการ ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements)2 เปิดตัวในเดือนกันยายน พ.ศ. 2003 โดย National คน จีโนม สถาบันวิจัย (NHGRI)
ผลการวิจัยของโครงการ ENCODE ได้เผยให้เห็นว่าความมืดส่วนใหญ่ เรื่อง'' ประกอบด้วยลำดับ DNA ที่ไม่เข้ารหัสซึ่งทำหน้าที่เป็นองค์ประกอบควบคุมที่จำเป็นโดยการเปิดและปิดยีนในเซลล์ประเภทต่าง ๆ และ ณ จุดต่าง ๆ ของเวลา การดำเนินการเชิงพื้นที่และชั่วคราวของลำดับกฎระเบียบเหล่านี้ยังไม่ชัดเจนนัก เนื่องจากองค์ประกอบบางส่วน (องค์ประกอบด้านกฎระเบียบ) เหล่านี้อยู่ห่างจากยีนที่พวกมันกระทำมาก ในขณะที่ในกรณีอื่น ๆ พวกมันอาจอยู่ใกล้กัน
องค์ประกอบของบางภูมิภาคของ เป็นมนุษย์ จีโนม เป็นที่รู้จักตั้งแต่ก่อนการเปิดตัว คน จีโนม โครงการในนั้น ~8% ของ เป็นมนุษย์ จีโนม มาจากไวรัส จีโนม ฝังอยู่ใน DNA ของเราในฐานะ เป็นมนุษย์ รีโทรไวรัสภายนอก (HERV)3- HERV เหล่านี้มีส่วนเกี่ยวข้องในการสร้างภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ มนุษย์ โดยทำหน้าที่เป็นองค์ประกอบควบคุมยีนที่ควบคุมการทำงานของระบบภูมิคุ้มกัน ความสำคัญเชิงหน้าที่ของ 8% นี้ได้รับการยืนยันโดยการค้นพบของโครงการ ENCODE ซึ่งชี้ให้เห็นว่า 'ความมืด' ส่วนใหญ่ เรื่อง ทำหน้าที่เป็นองค์ประกอบด้านกฎระเบียบ
นอกเหนือจากการค้นพบโครงการ ENCODE แล้ว ยังมีข้อมูลการวิจัยจำนวนมหาศาลจากสองทศวรรษที่ผ่านมา ซึ่งบ่งชี้ถึงบทบาทด้านกฎระเบียบและการพัฒนาที่น่าเชื่อถือสำหรับ 'ความมืด' เรื่อง- โดยใช้ จีโนม- การศึกษาความสัมพันธ์แบบกว้าง (GWAS) พบว่าบริเวณ DNA ที่ไม่ได้เข้ารหัสส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับโรคและลักษณะทั่วไป4 และรูปแบบต่างๆ ในภูมิภาคเหล่านี้ทำหน้าที่ควบคุมการเริ่มมีอาการและความรุนแรงของโรคที่ซับซ้อนจำนวนมาก เช่น มะเร็ง โรคหัวใจ ความผิดปกติของสมอง โรคอ้วน และอื่นๆ อีกมากมาย5,6. การศึกษาของ GWAS ยังได้เปิดเผยว่าส่วนใหญ่ของลำดับ DNA ที่ไม่ได้เข้ารหัสเหล่านี้ในจีโนมได้รับการคัดลอก (แปลงเป็น RNA จาก DNA แต่ไม่ได้แปล) เป็น RNA ที่ไม่มีการเข้ารหัสและการรบกวนของกฎระเบียบทำให้เกิดผลที่ก่อให้เกิดโรคที่แตกต่างกัน7. สิ่งนี้ชี้ให้เห็นถึงความสามารถของ RNA ที่ไม่ได้เข้ารหัสเพื่อมีบทบาทสำคัญในการพัฒนาของโรค8.
นอกจากนี้ สสารมืดบางส่วนยังคงเป็น DNA ที่ไม่มีการเข้ารหัสและทำงานในลักษณะที่ควบคุมได้เช่นเดียวกับสารเพิ่มคุณภาพ ดังที่คำกล่าวไว้ สารเพิ่มประสิทธิภาพเหล่านี้ทำงานโดยเพิ่ม (เพิ่ม) การแสดงออกของโปรตีนบางชนิดในเซลล์ สิ่งนี้แสดงให้เห็นในการศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้ซึ่งผลของการเพิ่มประสิทธิภาพของบริเวณที่ไม่มีการเข้ารหัสของ DNA ทำให้ผู้ป่วยอ่อนแอต่อโรคภูมิต้านตนเองที่ซับซ้อนและโรคแพ้เช่นโรคลำไส้อักเสบ9,10ซึ่งนำไปสู่การระบุเป้าหมายการรักษาที่เป็นไปได้ใหม่สำหรับการรักษาโรคอักเสบ สารเสริมใน 'สสารมืด' ยังมีส่วนเกี่ยวข้องกับการพัฒนาสมองอีกด้วย ซึ่งการศึกษาในหนูได้แสดงให้เห็นว่าการลบบริเวณเหล่านี้นำไปสู่ความผิดปกติในการพัฒนาสมอง11,12. การศึกษาเหล่านี้อาจช่วยให้เราเข้าใจโรคทางระบบประสาทที่ซับซ้อนมากขึ้น เช่น โรคอัลไซเมอร์และพาร์กินสัน 'สสารมืด' ยังแสดงให้เห็นว่ามีบทบาทในการพัฒนามะเร็งเม็ดเลือด13 เช่น มะเร็งเม็ดเลือดขาวมัยอีโลไซติกเรื้อรัง (CML) และมะเร็งเม็ดเลือดขาวลิมโฟซิติกเรื้อรัง (CLL)
ดังนั้น 'สสารมืด' จึงถือเป็นส่วนสำคัญของ เป็นมนุษย์ จีโนม กว่าที่เคยตระหนักและมีอิทธิพลโดยตรง เป็นมนุษย์ สุขภาพ โดยมีบทบาทด้านกฎระเบียบในการพัฒนาและการเริ่มต้นของ เป็นมนุษย์ โรคตามที่อธิบายไว้ข้างต้น
นั่นหมายความว่า 'สสารมืด' ทั้งหมดถูกคัดลอกไปเป็น RNA ที่ไม่ได้เข้ารหัส หรือมีบทบาทในการเพิ่มประสิทธิภาพในฐานะ DNA ที่ไม่เข้ารหัส โดยทำหน้าที่เป็นองค์ประกอบด้านกฎระเบียบที่เกี่ยวข้องกับความโน้มเอียง การโจมตี และความแปรผันในโรคต่างๆ ที่สร้างความเสียหาย มนุษย์- การศึกษาที่ดำเนินการจนถึงขณะนี้แสดงให้เห็นถึงความเหนือกว่าอย่างมากสำหรับสิ่งเดียวกัน และการวิจัยที่มากขึ้นในปีต่อๆ ไปจะช่วยให้เราแยกแยะหน้าที่ของ 'สสารมืด' ทั้งหมดได้อย่างชัดเจน ซึ่งจะนำไปสู่การระบุเป้าหมายใหม่ด้วยความหวังว่าจะค้นพบวิธีรักษา โรคร้ายที่ทำร้ายมนุษยชาติ
***
อ้างอิง:
1. “โครงการจีโนมมนุษย์เสร็จสมบูรณ์: คำถามที่พบบ่อย” มนุษย์แห่งชาติ จีโนม สถาบันวิจัย (NHGRI) มีจำหน่ายทางออนไลน์ที่ https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ เข้าถึงเมื่อ 17 พฤษภาคม 2020.
2. Smith D. , 2017. ความลึกลับ 98%: นักวิทยาศาสตร์มองว่าจะส่องแสงบน 'จีโนมมืด' ออนไลน์ได้ที่ https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html เข้าถึงเมื่อ 17 พฤษภาคม 2020.
3. Soni R., 2020. มนุษย์และไวรัส: ประวัติโดยย่อของความสัมพันธ์ที่ซับซ้อนและผลกระทบต่อ COVID-19 Scientific European โพสต์เมื่อ 08 พฤษภาคม 2020 ออนไลน์ได้ที่ https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 เข้าถึงเมื่อ 18 พฤษภาคม 2020.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E และอื่น ๆ การแปลเป็นภาษาท้องถิ่นอย่างเป็นระบบของการเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องกับโรคทั่วไปใน DNA ควบคุม ศาสตร์. 2012 ก.ย. 7;337(6099):1190-5. ดอย: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. แคตตาล็อกของการศึกษาสมาคม Genome-Wide ที่เผยแพร่ http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al 2009. สาเหตุที่เป็นไปได้และความหมายเชิงหน้าที่ของตำแหน่งการเชื่อมโยงทั้งจีโนมสำหรับโรคและลักษณะของมนุษย์ Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367. ดอย: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St. Laurent G, Vyatkin Y และ Kapranov P. RNA สสารมืด RNA ส่องสว่างปริศนาของการศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนม BMC Med 12, 97 (2014) ดอย: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. มาร์ติน แอล, ช้าง HY. เปิดเผยบทบาทของจีโนม “สสารมืด” ในโรคของมนุษย์ เจ คลิน อินเวสท์ 2012;122 (5): 1589 1595- https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. The Babraham Institute 2020 เผยให้เห็นว่าบริเวณ 'สสารมืด' ของจีโนมส่งผลต่อโรคอักเสบอย่างไร โพสต์เมื่อ 13 พฤษภาคม 2020 ออนไลน์ได้ที่ https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases เข้าถึงเมื่อ 14 พฤษภาคม 2020.
10. Nasrallah, R. , Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. et al. 2020. สารเสริมส่วนปลายที่มีความเสี่ยง locus 11q13.5 ส่งเสริมการปราบปรามของลำไส้ใหญ่โดยเซลล์ Treg ธรรมชาติ (2020). ดอย: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE และคณะ พ.ศ. 2018 จำเป็นต้องมีการเพิ่มประสิทธิภาพแบบอนุรักษ์นิยมเป็นพิเศษสำหรับการพัฒนาตามปกติ เซลล์ 172 ฉบับที่ 3 P491-499.E15 25 มกราคม 2018 DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. DNA 'สสารมืด' มีอิทธิพลต่อการพัฒนาสมอง DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. สสารมืด: แยกแยะมะเร็งเม็ดเลือดที่ละเอียดอ่อนโดยใช้ DNA DOI ที่มืดที่สุด: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
