Molnupiravir: เกมเปลี่ยนยารับประทานเพื่อรักษา COVID-19

มลนูพิราเวียร์ยาที่คล้ายคลึงกันของนิวคลีโอไซด์ของไซติดีน ซึ่งเป็นยาที่แสดงให้เห็นการดูดซึมทางปากที่ดีเยี่ยมและผลลัพธ์ที่น่าพึงใจในการทดลองระยะที่ 1 และระยะที่ 2 สามารถพิสูจน์ได้ว่าเป็นกระสุนวิเศษที่ทำหน้าที่เป็นสารต้านไวรัสกับ SARS-CoV2 ในมนุษย์ ข้อได้เปรียบที่สำคัญของ molnupiravir เมื่อเทียบกับยาต้านไวรัสชนิดฉีดที่มีอยู่คือสามารถรับประทานได้และแสดงให้เห็นว่าสามารถกำจัดไวรัส SARS-CoV2 ได้ภายใน 24 ชั่วโมงในการศึกษาพรีคลินิกในพังพอน.

การระบาดใหญ่ของ COVID-19 ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเป็นการหลอกลวงและคาดเดาไม่ได้ทั่วโลก ในขณะที่ประเทศต่างๆ เช่น สหราชอาณาจักรกำลังทยอยเปิดใหม่อย่างช้าๆ และผ่อนคลายการล็อกดาวน์เนื่องจากอุบัติการณ์ที่ลดลงอย่างมาก ฝรั่งเศสที่อยู่ติดกันกำลังเผชิญกับคลื่นลูกที่สาม และประเทศต่างๆ เช่น อินเดียกำลังเผชิญกับระยะแพร่ระบาดที่เลวร้ายที่สุด แม้ว่าจะมีการเตรียมพร้อมและการเพิ่มขีดความสามารถทั้งหมดในอดีต หนึ่งปี. แม้ว่าจะมีความพยายามในการรักษาหลายครั้งเพื่อต่อสู้กับ COVID-19 เช่น การใช้ dexamethasone และการใช้ยาต้านไวรัส เช่น ฟาวิปราเวียร์ และเรมเดซิเวียร์เพื่อต่อสู้กับโรค แต่การล่ายังคงดำเนินต่อไปเพื่อการรักษาที่มีประสิทธิภาพด้วยสารประกอบต้านไวรัส 239 ชนิดที่อยู่ระหว่างการพัฒนา การกำหนดเป้าหมายระยะต่าง ๆ ของวัฏจักรชีวิตไวรัส¹. นอกจากนี้ยังมีการทดสอบวิธีอื่นๆ เพื่อป้องกันไม่ให้ไวรัสเข้าสู่เซลล์โดยขัดขวางการจับกับเซลล์เจ้าบ้าน สิ่งนี้ทำได้โดยการพัฒนาโปรตีนที่จับกับโปรตีนขัดขวางจากไวรัสซึ่งป้องกันไม่ให้มีปฏิสัมพันธ์กับ ตัวรับ ACE 2 บนเซลล์เจ้าบ้านหรือตัวรับ ACE 2 ที่กำลังพัฒนาซึ่งจับกับโปรตีนขัดขวางของไวรัสและยับยั้งการเข้าสู่โฮสต์  

ยาอื่นๆ อีกหลายตัวได้รับการออกแบบเพื่อกำหนดเป้าหมายโปรตีนของไวรัสที่เกิดขึ้นเมื่อไวรัสเข้าสู่เซลล์เจ้าบ้าน เข้าควบคุมกลไกของเซลล์ และเริ่มสร้างโปรตีนของตัวเองเพื่อนำไปใช้ในการจำลองจีโนม และทำให้อนุภาคไวรัสเพิ่มขึ้นในที่สุด จากโปรตีนหลายชนิด เป้าหมายของโปรตีนที่สำคัญคือ RNA-dependent อาร์เอ็นเอโพลีเมอร์e (RdRp) ที่คัดลอกอาร์เอ็นเอ นักวิทยาศาสตร์ได้ใช้สารคล้ายคลึงของนิวคลีโอไซด์และนิวคลีโอไทด์หลายตัวเพื่อหลอกล่อ RdRp ให้รวมเข้ากับ RNA ของไวรัส ซึ่งท้ายที่สุดจะติดขัด RdRp และหยุดการจำลองแบบของไวรัส มีการใช้สารคล้ายคลึงหลายอย่าง เช่น ฟาวิพิราเวียร์และไตรอาซาวิริน ซึ่งทั้งคู่ออกแบบมาเพื่อต่อสู้กับไวรัสไข้หวัดใหญ่ ribavirin ใช้สำหรับไวรัส syncytial ระบบทางเดินหายใจและไวรัสตับอักเสบซี galidesivir เพื่อป้องกันการจำลองแบบของไวรัสอีโบลา ซิกา และไข้เหลือง และเรมเดซิเวียร์ ซึ่งเดิมใช้ต่อต้านไวรัสอีโบลา 

แม้ว่าการฉีดวัคซีนจะให้ความหวังในรูปแบบของการลดความรุนแรงของโรคเมื่อติดเชื้อ แต่ก็ยังไม่สามารถป้องกันการแพร่กระจายของเชื้อได้ ผู้คนยังคงติดเชื้อได้แม้หลังจากฉีดวัคซีนอย่างมีประสิทธิภาพแล้ว ซึ่งเป็นเหตุผลที่ดีพอที่จะทำให้การค้นหายาต้านไวรัสเร็วขึ้น¹ทั้งแบบกว้างๆ และแบบเฉพาะเจาะจง (แบบที่เรามีคลังแสงของยาปฏิชีวนะต้านแบคทีเรีย) การกล่าวถึงเมื่อเร็วๆ นี้คือยาที่เรียกว่า Molnupiravir ซึ่งเป็นยาคล้ายคลึงกันของ nucleoside ของ cytidine ที่สามารถรับประทานได้และได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถต่อสู้กับการติดเชื้อ coronavirus Denison และเพื่อนร่วมงานรายงานว่า molnupiravir ลดการจำลองของ coronaviruses หลายตัวรวมถึง SARS-CoV-2 ในหนู². ได้รับการแสดงเพื่อลดการจำลองของไวรัส 100,000 เท่าในหนูที่ได้รับการออกแบบมาเพื่อให้มีเนื้อเยื่อปอดของมนุษย์³. ในกรณีของพังพอน มอลนูพิราเวียร์ไม่เพียงแต่ลดอาการ แต่ยังทำให้การแพร่เชื้อไวรัสเป็นศูนย์ภายใน 24 ชั่วโมง⁴. ผู้เขียนของการศึกษานี้อ้างว่าเป็นการสาธิตครั้งแรกของยาที่สามารถรับประทานได้ซึ่งขัดขวางการแพร่เชื้อ SARS-CoV-2 อย่างรวดเร็ว สิ่งสำคัญอย่างยิ่งคือการรักษาด้วยโมลนูพิราเวียร์ป้องกันการแพร่กระจายของไวรัสไปยังผู้ที่สัมผัสโดยตรงที่ไม่ได้รับการรักษา แม้จะอยู่ใกล้ชิดกันโดยตรงเป็นเวลานานของแหล่งที่มาและสัตว์ที่สัมผัส การบล็อกที่สมบูรณ์นี้อาจช่วยป้องกันการแพร่กระจายของ .ได้สำเร็จ โรคซาร์ส-โควี-2 ไวรัส. ในการศึกษาพรีคลินิกอื่นในแฮมสเตอร์ มอลนูพิราเวียร์ร่วมกับยาฟาวิพิราเวียร์แสดงให้เห็นศักยภาพร่วมกันในการลดปริมาณไวรัสมากกว่าการรักษาด้วยมอลนูพิราเวียร์และฟาวิพิราเวียร์เพียงอย่างเดียว⁵.  

การศึกษาแบบสุ่มตัวอย่าง ปกปิดทั้งสองด้าน ควบคุมด้วยยาหลอก เป็นครั้งแรกในมนุษย์ ออกแบบมาเพื่อประเมินความปลอดภัย ความทนทาน และเภสัชจลนศาสตร์ของโมลนูพิราเวียร์หลังการให้ยาทางปากแก่อาสาสมัครที่มีสุขภาพดีรวม 130 คน แสดงให้เห็นว่าโมลนูพิราเวียร์สามารถทนต่อยาได้ดีโดยไม่มีนัยสำคัญ เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์^6,7. จากผลการวิจัยเหล่านี้ การศึกษาระยะที่ 2 ได้ดำเนินการในผู้ป่วยที่ไม่ได้เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล 202 ราย และพบว่าไวรัสติดเชื้อลดลงอย่างรวดเร็วในผู้ที่เป็นมะเร็งในระยะเริ่มต้น Covid-19 รักษาด้วยมอลนูพิราเวียร์ ผลลัพธ์เหล่านี้มีแนวโน้มดีและหากได้รับการสนับสนุนจากการศึกษาระยะที่ 2/3 เพิ่มเติม⁸ ที่กำลังดำเนินอยู่และการศึกษาระยะที่ 3 ที่ได้รับการดำเนินการไปข้างหน้าอาจมีนัยสำคัญในการรักษาและป้องกันการแพร่เชื้อไวรัส SARS-CoV-2 ที่ยังคงแพร่กระจายและพัฒนาต่อไปในประเทศส่วนใหญ่ทั่วโลก หากมอลนูพิราเวียร์แสดงผลลัพธ์ที่น่าพึงพอใจในการทดลองที่กล่าวถึงข้างต้น ย่อมรับประกันได้ว่าวิธีการผลิตที่มีขนาดใหญ่และมีประสิทธิภาพในการผลิตในปริมาณมาก การศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้โดย Jamison และเพื่อนร่วมงานได้อธิบายกระบวนการสองขั้นตอนของการทำ molnupiravir จาก cytidine ที่ไม่มีเอนไซม์โครมาโตกราฟีโดยขั้นตอนแรกเกี่ยวข้องกับเอนไซม์ acylation ตามด้วย transamination เพื่อให้ได้ผลิตภัณฑ์ยาขั้นสุดท้าย⁹. ซึ่งจะเป็นประโยชน์อย่างยิ่งในขณะเดียวกันก็ขยายขนาดผลิตภัณฑ์ยาเพื่อใช้ในเชิงพาณิชย์เพื่อพัฒนากระบวนการที่คุ้มค่าใช้จ่าย เพื่อให้สามารถหายาได้ในราคาประหยัดสำหรับประเทศที่ได้รับผลกระทบ โดยเฉพาะอย่างยิ่งประเทศกำลังพัฒนาและประเทศที่ด้อยพัฒนา 

***

อ้างอิง  

1. บริการ R., 2021. การเรียกร้องให้อาวุธ. วิทยาศาสตร์  12 มี.ค. 2021: ฉบับที่. 371 ปัญหา 6534 หน้า 1092-1095 ดอย: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092 

2. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL และคณะ ยาต้านไวรัสในวงกว้างที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพทางปากยับยั้ง SARS-CoV-2 ในการเพาะเลี้ยงเซลล์เยื่อบุผิวทางเดินหายใจของมนุษย์และโคโรนาไวรัสหลายชนิดในหนู การแปลวิทยาศาสตร์ ยา. 29 เมษายน 2020: Vol. 12, ฉบับที่ 541, eabb5883. ดอย: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. Wahl, A., Gralinski, LE, Johnson, CE เอตอัล การติดเชื้อ SARS-CoV-2 สามารถรักษาและป้องกันได้อย่างมีประสิทธิภาพโดย EIDD-2801 ธรรมชาติ 591, 451-457 (2021) https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. Cox, RM, Wolf, JD & Plemper, RK ให้การบำบัดด้วยไรโบนิวคลีโอไซด์อะนาล็อก MK-4482/EIDD-2801 บล็อกการส่งสัญญาณ SARS-CoV-2 ในพังพอน ชัยนาท ไมโครไบโอล 6, 11-18 (2021) https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. Abdelnabi R., Foo C., et al 2021 การรักษาร่วมกันของ Molnupiravir และ Favipiravir ส่งผลให้เกิดศักยภาพที่เด่นชัดของประสิทธิภาพในแบบจำลองการติดเชื้อหนูแฮมสเตอร์ SARS-CoV2 ผ่านความถี่ที่เพิ่มขึ้นของการกลายพันธุ์ในจีโนมของไวรัส พิมพ์ล่วงหน้า BioRxiv. โพสต์เมื่อ 01 มีนาคม 2021 DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. จิตรกร W. , Holman W. , อัล et พ.ศ. 2021 ความปลอดภัย ความทนทาน และเภสัชจลนศาสตร์ของมนุษย์ของโมลนูพิราเวียร์ ยาต้านไวรัสในช่องปากแบบใหม่ที่มีฤทธิ์ต้าน SARS-CoV-2 สารต้านจุลชีพและเคมีบำบัด เผยแพร่ออนไลน์ 19 เมษายน 2021 DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. ClinicalTrial.gov 2021 การศึกษาแบบสุ่ม ปกปิดทั้งสองด้าน ควบคุมด้วยยาหลอก ครั้งแรกในมนุษย์ ออกแบบมาเพื่อประเมินความปลอดภัย ความทนทาน และเภสัชจลนศาสตร์ของ EIDD-2801 ภายหลังการบริหารช่องปากแก่อาสาสมัครที่มีสุขภาพดี ผู้สนับสนุน: Ridgeback Biotherapeutics, LP ClinicalTrials.gov ตัวระบุ: NCT04392219 ออนไลน์ได้ที่ https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 เข้าถึงเมื่อ 20 เมษายน 2021.  

8. ClinicalTrial.gov 2021 การศึกษาทางคลินิกแบบ double-blind แบบสุ่ม ควบคุมด้วยยาหลอก ระยะที่ 2/3 เพื่อประเมินประสิทธิภาพ ความปลอดภัย และเภสัชจลนศาสตร์ของ MK-4482 ในผู้ใหญ่ที่ไม่ได้เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลที่ติดเชื้อโควิด-19 ผู้สนับสนุน: Merck Sharp & Dohme Corp. ClinicalTrials.gov ตัวระบุ: NCT04575597 ออนไลน์ได้ที่ https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 . เข้าถึงได้ใน 05 พฤษภาคม 2021 

9. Ahlqvist G. , McGeough C., อัล et พ.ศ. 2021 ความคืบหน้าในการสังเคราะห์มอลนูปิราเวียร์ขนาดใหญ่ (MK-4482, EIDD-2801) จาก Cytidine ACS Omega 2021, 6, 15, 10396–10402. วันที่ตีพิมพ์: 8 เมษายน 2021 ดอย: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

***