NLRP3 Inflammasome: เป้าหมายยาใหม่สำหรับการรักษาผู้ป่วย COVID-19 ที่ป่วยหนัก

การศึกษาหลายชิ้นระบุว่าการกระตุ้น NLRP3 inflammasome มีส่วนทำให้เกิดอาการหายใจลำบากเฉียบพลัน และ/หรืออาการบาดเจ็บที่ปอดเฉียบพลัน (ARDS/ALI) ที่พบในผู้ป่วยโควิด-19 ที่ป่วยหนัก ซึ่งมักส่งผลให้เสียชีวิตเนื่องจากอวัยวะล้มเหลวหลายส่วน นี่แสดงให้เห็นว่า NLRP3 อาจมีบทบาทสำคัญในหลักสูตรทางคลินิก ดังนั้นจึงมีความจำเป็นเร่งด่วนที่จะต้องวางสมมติฐานนี้เพื่อทดสอบการสำรวจ NLRP3 ว่าเป็นเป้าหมายยาที่เป็นไปได้ในการต่อสู้กับ COVID-19

โรคโควิด-19 ได้สร้างความหายนะไปทั่วโลก ส่งผลกระทบต่อชีวิตนับล้านและส่งผลกระทบต่อเศรษฐกิจโลกทั้งใบ นักวิจัยในหลายประเทศกำลังทำงานกับเวลาเพื่อค้นหาวิธีรักษาเพื่อต่อสู้กับ COVID-19 เพื่อให้ผู้คนสามารถรักษาให้หายขาดได้อย่างรวดเร็วและสามารถกลับคืนสู่สภาวะปกติได้ กลยุทธ์หลักที่กำลังใช้อยู่ในปัจจุบัน ได้แก่ การพัฒนายาใหม่และการนำยาที่มีอยู่กลับมาใช้ใหม่^1,2 ที่อิงตาม เป้าหมายของยาที่ระบุโดยการศึกษาปฏิสัมพันธ์ระหว่างโฮสต์ของไวรัส กำหนดเป้าหมายโปรตีนของไวรัสเพื่อยับยั้งการเพิ่มจำนวนของไวรัสและการพัฒนาวัคซีน ทำความเข้าใจพยาธิสภาพของโรค COVID-19 โดยละเอียดยิ่งขึ้นด้วยการทำความเข้าใจกลไกการออกฤทธิ์ สามารถนำไปสู่การระบุเป้าหมายยาใหม่ ๆ ที่สามารถนำมาใช้ในการพัฒนาใหม่และนำกลับมาใช้ใหม่ได้ ยาเสพติด ต่อเป้าหมายเหล่านี้

ในขณะที่ผู้ป่วยโรคโควิด-80 ส่วนใหญ่ (~19%) มีไข้เล็กน้อย ไอ มีอาการปวดกล้ามเนื้อ และฟื้นตัวในช่วง 14-38 วัน ส่วนใหญ่ อย่างรุนแรง ผู้ป่วยและผู้ที่ไม่ฟื้นตัวจะมีอาการหายใจลำบากเฉียบพลัน และ/หรืออาการบาดเจ็บที่ปอดเฉียบพลัน (ARDS/ALI) ส่งผลให้อวัยวะหลายส่วนล้มเหลวจนเสียชีวิต³. พายุไซโตไคน์มีส่วนเกี่ยวข้องกับการพัฒนา ARDS/ALI⁴. พายุไซโตไคน์นี้อาจถูกกระตุ้นโดยการกระตุ้น NLRP3 อินฟลามาโซม (โปรตีนคอมเพล็กซ์มัลติเมอร์ที่เริ่มตอบสนองต่อการอักเสบเมื่อกระตุ้นโดยสิ่งเร้าต่างๆ⁵) โดยโปรตีน SARS-CoV-2^6-9 ซึ่งมีความหมายว่า NLRP3 เป็นองค์ประกอบทางพยาธิสรีรวิทยาที่สำคัญในการพัฒนา ARDS/ALI^10-14ที่นำไปสู่ภาวะหายใจล้มเหลวในผู้ป่วย

NLRP3 มีบทบาทสำคัญในระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด ในสภาวะทางสรีรวิทยาปกติ NLRP3 มีอยู่ในสถานะไม่ได้ใช้งานซึ่งผูกมัดโดยโปรตีนจำเพาะในไซโตพลาสซึม เมื่อกระตุ้นโดยสิ่งเร้า มันจะกระตุ้นการตอบสนองการอักเสบที่ทำให้เซลล์ที่ติดเชื้อตายในที่สุด ซึ่งถูกกำจัดออกจากระบบ และ NLRP3 จะกลับสู่สถานะไม่ทำงาน NLRP3 inflammasome ยังมีส่วนช่วยในการกระตุ้นเกล็ดเลือด การรวมตัว และการสร้างลิ่มเลือดอุดตันในหลอดทดลอง¹⁵. อย่างไรก็ตาม ในสภาวะทางพยาธิสรีรวิทยา เช่น การติดเชื้อโควิด-19 การกระตุ้น NLRP3 อย่างไม่ถูกต้องทำให้เกิดพายุไซโตไคน์ การปล่อยไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบทำให้เกิดการแทรกซึมของถุงลมในปอดซึ่งนำไปสู่การอักเสบของปอดอย่างรุนแรงและความล้มเหลวของระบบทางเดินหายใจที่ตามมา แต่ยังอาจทำให้เกิดลิ่มเลือดอุดตันโดยการแตกของเนื้อเยื่อในหลอดเลือดเนื่องจากการอักเสบ การอักเสบของกล้ามเนื้อหัวใจเกิดขึ้นในผู้ป่วยจำนวนมากที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลด้วย COVID-19¹⁶.

นอกจากนี้ยังมีการแสดง NLRP3 inflammasome เมื่อมีการกระตุ้นเฉพาะเพื่อมีส่วนร่วมในการเกิดภาวะมีบุตรยากของผู้ชายผ่านการเหนี่ยวนำไซโตไคน์อักเสบในเซลล์ Sertoli¹⁷.

ดังนั้น จากบทบาทที่กล่าวมาข้างต้น NLRP3 inflammasome จึงมีบทบาทสำคัญในการรักษาผู้ป่วย COVID-19 ที่ป่วยหนัก ดังนั้นจึงมีความจำเป็นเร่งด่วนที่จะต้องวางสมมติฐานนี้เพื่อทดสอบการสำรวจ NLRP3 สารก่อการอักเสบที่เป็นเป้าหมายของยาเพื่อต่อสู้กับโควิด-19 สมมติฐานนี้กำลังถูกทดสอบโดยนักวิทยาศาสตร์ชาวกรีกที่ได้วางแผนการศึกษาทดลองทางคลินิกแบบสุ่มที่เรียกว่า GRECCO-19 เพื่อตรวจสอบผลการยับยั้งของโคลชิซีนต่อ NLRP3 inflammasome¹⁸.

นอกจากนี้ การศึกษาเกี่ยวกับบทบาทของ NLRP3 inflammasome ยังจะให้ข้อมูลเชิงลึกเพิ่มเติมเกี่ยวกับพยาธิสภาพและความก้าวหน้าของโรค COVID-19 ซึ่งจะช่วยให้แพทย์จัดการผู้ป่วยได้ดีขึ้น โดยเฉพาะผู้ที่มีโรคประจำตัว เช่น โรคหัวใจและหลอดเลือด และผู้ป่วยสูงอายุ ในผู้ป่วยสูงอายุ ความบกพร่องที่เกี่ยวข้องกับอายุใน T และ B-cells ทำให้เกิดการแสดงออกของ cytokines ที่เพิ่มขึ้น นำไปสู่การตอบสนองต่อการอักเสบที่ยืดเยื้อมากขึ้น ซึ่งอาจนำไปสู่ผลลัพธ์ทางคลินิกที่ไม่ดี¹⁶.

***

อ้างอิง:

1. Soni R., 2020. แนวทางใหม่ในการ 'นำกลับมาใช้ใหม่' ยาที่มีอยู่สำหรับ COVID-19 วิทยาศาสตร์ยุโรป โพสต์เมื่อ 07 พฤษภาคม 2020 ออนไลน์ได้ที่ https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/a-novel-approach-to-repurpose-existing-drugs-for-covid-19/ เข้าถึงเมื่อ 08 พฤษภาคม 2020.

2. Soni R., 2020. วัคซีนสำหรับ COVID-19: แข่งกับเวลา. วิทยาศาสตร์ยุโรป โพสต์เมื่อ 14 เมษายน 2020 ออนไลน์ได้ที่ https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/vaccines-for-covid-19-race-against-time/ เข้าถึงเมื่อ 07 พฤษภาคม 2020.

3. Liming L., Xiaofeng L., et al 2020. ข้อมูลอัปเดตเกี่ยวกับลักษณะทางระบาดวิทยาของโรคปอดอักเสบจากไวรัสโคโรน่าสายพันธุ์ใหม่ (โควิด-19) Chinese Journal of Epidemiology, 2020,41: เผยแพร่ล่วงหน้าออนไลน์. ดอย:

4. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. 2017. การเกิดโรคพายุไซโตไคน์และภาวะติดเชื้อในกระแสเลือด. สัมมนาวิทยาภูมิคุ้มกัน. 2017 ก.ค.;39(5):517-528. ดอย: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0639-8

5. Yang Y, Wang H, Kouadir M, et al., 2019 ความก้าวหน้าล่าสุดในกลไกของการกระตุ้นการอักเสบของ NLRP3 และสารยับยั้ง การตายของเซลล์และโรค 10, หมายเลขบทความ:128 (2019). ดอย: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1413-8

6. Nieto-Torres JL, Verdiá-Báguena, C. , Jimenez-Guardeño JM และคณะ พ.ศ. 2015 โรคทางเดินหายใจเฉียบพลันรุนแรง โปรตีน coronavirus E ขนส่งแคลเซียมไอออนและกระตุ้น NLRP3 inflammasome ไวรัสวิทยา, 485 (2015), pp. 330-339, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2015.08.010

7. Shi CS, Nabar NR, et al 2019 SARS-Coronavirus Open Reading Frame-8b กระตุ้นเส้นทางความเครียดภายในเซลล์และกระตุ้น NLRP3 inflammasomes การค้นพบการตายของเซลล์, 5 (1) (2019) น. 101 ดอย: https://doi.org/10.1038/s41420-019-0181-7

8. Siu KL, Yuen KS, et al 2019 โรคทางเดินหายใจเฉียบพลันรุนแรง โปรตีน ORF3a ของโคโรนาไวรัสกระตุ้น NLRP3 inflammasome โดยส่งเสริมการแพร่หลายของ ASC ขึ้นกับ TRAF3 FASEB J, 33 (8) (2019), หน้า 8865-8877, DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201802418R

9. Chen LY, Moriyama, M., et al 2019 โรคทางเดินหายใจเฉียบพลันรุนแรง Coronavirus Viroporin 3a เปิดใช้งาน NLRP3 Inflammasome Frontier Microbiology, 10 (ม.ค.) (2019), พี. 50 ดอย: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00050

10. Grailer JJ, Canning BA และอื่น ๆ 2014. บทบาทสำคัญของ NLRP3 Inflammasome ระหว่างการบาดเจ็บที่ปอดเฉียบพลัน เจ อิมมูนอล, 192 (12) (2014), หน้า 5974-5983. ดอย: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400368

11. Li D, Ren W, et al, 2018. กฎระเบียบของ NLRP3 inflammasome และ macrophage pyroptosis โดยเส้นทางการส่งสัญญาณ p38 MAPK ในรูปแบบเมาส์ของการบาดเจ็บที่ปอดเฉียบพลัน Mol Med Rep, 18 (5) (2018), หน้า 4399-4409. ดอย: https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9427

12. Jones HD, Crother TR, et al 2014.Inflammasome NLRP3 จำเป็นสำหรับการพัฒนาของภาวะขาดออกซิเจนใน LPS/การบาดเจ็บที่ปอดเฉียบพลันของระบบช่วยหายใจ Am J Respir Cell Mol Biol, 50 (2) (2014), pp. 270-280. ดอย: https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0087OC

13. Dolinay T, Kim YS, et al 2012 ไซโตไคน์ที่ควบคุมการอักเสบเป็นตัวกลางไกล่เกลี่ยที่สำคัญของการบาดเจ็บที่ปอดเฉียบพลัน Am J Respir Crit Care Med, 185 (11) (2012), pp. 1225-1234. ดอย: https://doi.org/10.1164/rccm.201201-0003OC

14. Bulgarian Academy of Sciences 2020 ข่าว – หลักฐานทางคลินิกใหม่ยืนยันสมมติฐานของนักวิทยาศาสตร์ของ BAS สำหรับบทบาทของ NLRP3 inflammasome ในการเกิดโรคของภาวะแทรกซ้อนใน COVID-19 โพสต์เมื่อ 29 เมษายน 2020 ออนไลน์ได้ที่ http://www.bas.bg/en/2020/04/29/new-clinical-evidence-confirms-the-hypothesis-of-scientists-of-bas-for-the-role-of-nlrp3-inflammasome-in-the-pathogenesis-of-complications-in-covid-19/ เข้าถึงเมื่อ 06 พฤษภาคม 2020.

15. Qiao J, Wu X และอื่น ๆ 2018 NLRP3 ควบคุมเกล็ดเลือด Integrin ΑIIbβ3 ภายนอก - InSignaling, Hemostasis และ Arterial Thrombosis โลหิตวิทยา กันยายน 2018 103: 1568-1576; ดอย: https://doi.org/10.3324/haematol.2018.191700

16. Zhou F, Yu T, และคณะ 2020. หลักสูตรทางคลินิกและปัจจัยเสี่ยงสำหรับการเสียชีวิตของผู้ป่วยในผู้ใหญ่ที่ติดเชื้อ COVID-19 ในหวู่ฮั่น ประเทศจีน: การศึกษาย้อนหลัง มีดหมอ (มีนาคม 2020). ดอย: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3

17. Hayrabedyan S, Todorova K, Jabeen A และอื่น ๆ 2016. เซลล์ Sertoli มี NALP3 inflammasome ที่ใช้งานได้ซึ่งสามารถปรับการผลิต autophagy และ cytokine รายงานทางวิทยาศาสตร์ธรรมชาติ เล่มที่ 6 หมายเลขบทความ: 18896 (2016) ดอย: https://doi.org/10.1038/srep18896

18. Deftereos SG, Siasos G, Giannopoulos G, Vrachatis DA, และคณะ 2020. การศึกษาภาษากรีกเกี่ยวกับผลกระทบของโคลชิซินในการป้องกันภาวะแทรกซ้อนจากโควิด-19 (การศึกษา GRECCO-19): เหตุผลและการออกแบบการศึกษา ClinicalTrials.gov ตัวระบุ: NCT04326790 Hellenic Journal of Cardiology (ในสื่อ) ดอย: https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002

***