LZTFL1: ระบุยีน COVID-19 ที่มีความเสี่ยงสูงที่พบได้ทั่วไปในเอเชียใต้

การแสดงออกของ LZTFL1 ทำให้เกิด TMPRSS2 ในระดับสูงโดยการยับยั้ง EMT (การเปลี่ยนแปลงของเยื่อบุผิว mesenchymal) ซึ่งเป็นการตอบสนองการพัฒนาที่เกี่ยวข้องกับการรักษาบาดแผลและการฟื้นตัวจาก โรค- ในลักษณะเดียวกันกับ TMPRSS2 LZTFL1 แสดงถึงศักยภาพ ยาเสพติด เป้าหมายที่สามารถนำไปใช้พัฒนายาตัวใหม่ต่อต้านได้ Covid-19. 

Covid-19 โรค ได้สร้างความหายนะให้กับผู้คนหลายล้านคนทั่วโลก ส่งผลให้มีผู้เสียชีวิตหลายล้านคนทั่วโลก และทำให้เศรษฐกิจของประเทศส่วนใหญ่ต้องหยุดชะงัก การศึกษาเชิงสืบสวนในช่วง 2 ปีที่ผ่านมาได้นำไปสู่ความก้าวหน้าที่สำคัญในการทำความเข้าใจโรคที่นำไปสู่การระบุเป้าหมายของยาเพื่อพัฒนาวิธีรักษาโรค Covid-19 และการพัฒนาวัคซีนที่มีประสิทธิภาพเพื่อป้องกันการแพร่กระจายของโรคต่อไป อย่างไรก็ตาม เรายังห่างไกลจากการทำความเข้าใจโรคที่เกิดจาก SARS-CoV-2 อย่างครบถ้วน การศึกษาเพิ่มเติมมีความจำเป็นและต่อเนื่องเพื่อให้เข้าใจความรู้ของเราเกี่ยวกับโควิด-19 ได้ดีขึ้น 

ในรายงานการวิจัยที่ตีพิมพ์เมื่อวานนี้ใน Nature Genetics นักวิจัยได้ระบุยีน LZTFL1 (ปัจจัยการถอดรหัส leucine zipper เช่น 1) ซึ่งอาจเกี่ยวข้องกับการก่อให้เกิดความรุนแรง Covid-19 โรคในคนเอเชียใต้ สิ่งนี้เกิดขึ้นได้โดยการดำเนินการ GWAS (การศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนม) โดยใช้ทั้งการทดลองทางคอมพิวเตอร์และการทดลองในห้องปฏิบัติการเปียก และระบุบริเวณของโครโมโซมของมนุษย์ 3p21.31 ว่ามีความสัมพันธ์ที่แข็งแกร่งที่สุดและทำให้เกิดความอ่อนแอต่อการติดเชื้อโควิด-19¹. ความแปรปรวนทางพันธุกรรมของยีนที่มีอยู่ในโลคัส 3p21.31 มีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นสองเท่าของการหายใจล้มเหลวจาก COVID-19². นอกจากนี้ ความแปรปรวนทางพันธุกรรมของยีนในโครโมโซมโลคัสนี้มีมากกว่า 60% ของบุคคลที่มีเชื้อสายเอเชียใต้ (SAS) เทียบกับ 15% ของกลุ่มบรรพบุรุษยุโรป (EUR) นี่อาจเป็นเหตุผลหนึ่งในการอธิบายความอ่อนไหวต่อการติดเชื้อที่สูงอย่างต่อเนื่องและอัตราการเสียชีวิตที่สูงขึ้นของประชากรกลุ่มนี้ในประเทศต่างๆ เช่น สหราชอาณาจักร^3,4. 

LZTFL1 เป็นยีนที่เกี่ยวข้องกับ 3p21.31 locus และการแสดงออกที่สูงผิดปกติซึ่งเกิดจากการทำงานร่วมกันของเอนแฮนเซอร์ rs1773054 กับโปรโมเตอร์ LZTFL1 มีผลกระทบร้ายแรงในโรค COVID-19 ทำให้บุคคลมีความอ่อนไหวสูงและก่อให้เกิดโรคที่มีความรุนแรงสูง การแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของ LZTF1 ยับยั้ง EMT (การเปลี่ยน mesenchymal ของเยื่อบุผิว)⁵ซึ่งเป็นเส้นทางการพัฒนาที่กระตุ้นโดยการตอบสนองของไวรัสและมีบทบาทสำคัญในการตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและในการกู้คืนจากการติดเชื้อ ลดการแสดงออกของ LZTFL1 ส่งเสริมEMT⁶ ทำให้เกิดการขยายตัวของเซลล์เยื่อบุผิวเพื่อซ่อมแซมเนื้อเยื่อที่เสียหาย จึงสามารถเอาชนะโรคได้ ในบริบทของการติดเชื้อไวรัส SARS-CoV-2 EMT ยังนำไปสู่การลดการควบคุมตัวรับ ACE2 และ TMPRSS2 (โปรตีเอสของเยื่อหุ้มซีรีนชนิดที่ 2) ที่ยับยั้งการเข้าสู่เซลล์เยื่อบุผิวของปอด ในทางกลับกัน การยับยั้ง EMT ที่เกิดจากระดับ LZTFL1 ที่เพิ่มขึ้นทำให้ระดับ ACE2 และ TMPRSS2 เพิ่มขึ้น ซึ่งจะเป็นการส่งเสริมการเข้าสู่ไวรัสและทำให้เกิดโรค COVID-19 ที่รุนแรง จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อให้ได้ข้อมูลเชิงลึกมากขึ้นเกี่ยวกับบทบาทและปฏิสัมพันธ์ของเส้นทาง EMT กับ LZTFL1 ในบริบทที่ก่อให้เกิดโรคปอด 

เมื่อเร็ว ๆ นี้เราได้พูดคุยถึงความสำคัญของ TMPRSS2 ว่าเป็นเป้าหมายของยาที่มีศักยภาพและการพัฒนา MM3122 ซึ่งเป็นตัวเลือกยาตัวใหม่สำหรับการรักษา COVID-19⁷. การแสดงออกของ LZTFL1 ที่สูงขึ้นยังทำให้เกิด TMPRSS2 ในระดับสูง โดยการยับยั้ง EMT⁸. ในทำนองเดียวกันกับ TMPRSS2 LZTFL1 ยังแสดงถึงเป้าหมายของยาที่อาจนำไปใช้เพื่อพัฒนายาใหม่ต้านโควิด-19  

*** 

อ้างอิง: 

1. Downes, DJ, Cross, AR, Hua, P. et al. การระบุ LZTFL1 เป็นยีน effector ของผู้สมัครในตำแหน่งที่มีความเสี่ยงต่อ COVID-19 แนท เจเน็ต (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. et al. การศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างกลุ่มพันธุกรรมของ COVID-19 ที่รุนแรงกับการหายใจล้มเหลว N. Engl. J. Med. 383, 1522–1534 (2020). ดอย: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Nafilyan, V., อิสลาม, N., Mathur, R. et al. ความแตกต่างทางชาติพันธุ์ในการเสียชีวิตจากโควิด-19 ในช่วงสองระลอกแรกของการระบาดของไวรัสโคโรน่า: การศึกษาตามรุ่นทั่วประเทศของผู้ใหญ่ 29 ล้านคนในอังกฤษ Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021) https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW และคณะ การแก้ไข: COVID-19 ในการดูแลผู้ป่วยวิกฤต: ระบาดวิทยาของการระบาดระลอกแรกในอังกฤษ เวลส์ และไอร์แลนด์เหนือ Intensive Care Med 47, 731–732 (2021) https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA พื้นฐานของการเปลี่ยนแปลงของเยื่อบุผิว-มีเซนไคม์ เจ. คลีนิก ลงทุน. 119, 1420–1428 (2009). ดอย: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q. , Chen, ZH. , Wang, L. และคณะ LZTFL1 ยับยั้งการสร้างเนื้องอกในปอดโดยรักษาความแตกต่างของเซลล์เยื่อบุผิวในปอด เนื้องอก 35, 2655–2663 (2016) https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122: ผู้สมัครหลักสำหรับยาต้านไวรัสนวนิยายสำหรับ COVID-19 วิทยาศาสตร์ยุโรป โพสต์เมื่อ 1 พฤศจิกายน 2021 เข้าถึงได้ทางออนไลน์ที่ http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. และคณะ หน้าที่ปราบปรามเนื้องอกของลิวซีน ซิป ทรานสคริปชั่น แฟกเตอร์เหมือน 1 มะเร็ง Res 70, 2942–2950 (2010). ดอย: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***