ศักยภาพการใช้งานสำหรับยาเป้าหมายใหม่ของ GABA ในความผิดปกติในการใช้แอลกอฮอล์

การใช้ GABA_B (GABA type B) ตัวเอก ADX71441 ในการทดลองพรีคลินิกทำให้ปริมาณแอลกอฮอล์ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ ยาลดแรงจูงใจในการดื่มและพฤติกรรมการแสวงหาเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ลงอย่างมาก

กรดแกมมาอะมิโนบิวทีริก (GABA) เป็นสารสื่อประสาทที่ยับยั้งหลัก¹. GABA เป็นหนึ่งในสารสื่อประสาทที่ส่งสัญญาณได้รับอิทธิพลจากแอลกอฮอล์² และมีความสำคัญต่อการแสดงฤทธิ์ทางสรีรวิทยาของแอลกอฮอล์ การสำรวจล่าสุดในนวนิยาย GABA_B (GABA ชนิด B) โมดูเลเตอร์อัลโลสเตอริกเชิงบวกของรีเซพเตอร์ (โมเลกุลซึ่งจับกับพื้นที่บนรีเซพเตอร์ภายนอกแอคทีฟไซต์เพื่อเพิ่มความสามารถของโมเลกุลในการจับกับรีเซพเตอร์ ดังนั้นจึงเพิ่มการกระตุ้นรีเซพเตอร์) แสดงให้เห็นถึงข้อดีที่มีแนวโน้มในการรักษา แอลกอฮอล์ ใช้ความผิดปกติ¹.

GABA ประเภท A (GABA_A) ตัวรับยังเกี่ยวข้องกับผลกระทบของแอลกอฮอล์ต่อระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) เนื่องจากเอธานอลเพิ่มการทำงานของ GABA ที่ GABA_A ผู้รับ³. สิ่งนี้ได้รับการสนับสนุนโดยการค้นพบว่าเบนโซไดอะซีพีน, ฟลูมาเซนิลซึ่งเป็นโมดูเลเตอร์อัลโลสเตอริกเชิงลบของ GABA_A รีเซพเตอร์ (โมเลกุลซึ่งจับกับพื้นที่บนรีเซพเตอร์ภายนอกแอคทีฟไซต์ เพื่อลดความสามารถของโมเลกุลในการจับกับรีเซพเตอร์ ดังนั้นจึงลดการกระตุ้นรีเซพเตอร์) ย้อนกลับผลที่ทำให้มึนเมาของเอทานอล³. นอกจากนี้ flumazenil ยังขจัดความก้าวร้าวและความง่วงนอนที่เพิ่มขึ้นจากแอลกอฮอล์³ แสดงว่ากาบา_A รีเซพเตอร์ยังมีส่วนเกี่ยวข้องอย่างมากกับผลกระทบทางสรีรวิทยาของแอลกอฮอล์และเป็นเป้าหมายที่มีประสิทธิภาพในการสกัดกั้นการเปลี่ยนแปลงทางพฤติกรรมที่เกิดจากเอทานอล

บทบาทของกาบา_B นอกจากนี้ยังมีการสำรวจตัวรับในแอลกอฮอล์และ GABA_B ตัวรับ agonist baclofen ได้รับการอนุมัติให้รักษาความผิดปกติของการใช้แอลกอฮอล์ใน ฝรั่งเศส¹. กาบา_B ตัวรับ agonists ทำให้เกิดฤทธิ์กันชักและ anxiolytic และ baclofen ใช้เพื่อรักษาอาการเกร็ง¹. Baclofen ช่วยลดแรงจูงใจของหนูในการบริหารยาเสพย์ติดด้วยตนเอง น่าจะเป็นเพราะผลของการลดมอร์ฟีน โคเคน และการปล่อยโดปามีนที่เกิดจากนิโคตินในนิวเคลียส accumbens¹ โดยที่สารโดปามีนจะทำให้เกิดพฤติกรรมเสพติดมากขึ้น⁴. อย่างไรก็ตาม แม้กาบา_B ความสามารถของ agonist baclofen ในการช่วยรักษาความผิดปกติจากการใช้แอลกอฮอล์¹, baclofen มีผลข้างเคียงต่างๆ เช่น sedation และ ความอดทน-การพัฒนา บ่งบอกว่า GABA_B โมดูเลเตอร์อัลโลสเตอริกเชิงบวกที่รับตัวรับ (PAM) อาจสมควรได้รับการทดลองเพื่อค้นหายาที่มีดัชนีการรักษาที่ดีกว่า¹.

นวนิยาย GABA_B PAM, ADX71441 ในการทดลองหนูทำให้การดื่มแอลกอฮอล์ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ (สูงสุด 65% ด้วยขนาดยาสูงสุด 200 มก./กก.)¹. ยาลดแรงจูงใจในการดื่มและพฤติกรรมการแสวงหาเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ลงอย่างมาก¹ซึ่งแนะนำการยับยั้งการตอบสนองของโดปามีนที่เกิดจากแอลกอฮอล์และดังนั้นจึงลดการเสพติดได้ ADX71441 ยังทำให้การแสวงหาเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ลดลงอย่างมีนัยสำคัญซึ่งเกิดจากสภาพแวดล้อมที่ทำนายการดื่มแอลกอฮอล์และการสัมผัสกับความเครียด แนะนำให้ใช้การรักษาเพื่อป้องกันไม่ให้อาการผิดปกติจากการดื่มเครื่องดื่มแอลกอฮอล์กำเริบขึ้นอีก เนื่องจากผู้ป่วยมากกว่า 50% กำเริบในเวลาเพียง 3 เดือน¹. การศึกษาพรีคลินิกชี้ให้เห็นถึงความเหนือกว่าของ GABA_B PAMs ในแง่ของประสิทธิภาพต่อผลข้างเคียง สิ่งนี้รับประกันการวิจัยและการทดสอบเพิ่มเติมเพื่อนำเสนอยาใหม่เพื่อรักษาโรคการใช้แอลกอฮอล์¹ ซึ่งช่วยลดการใช้แอลกอฮอล์ที่ก่อให้เกิดภาระหนักต่อสุขภาพและความเป็นอยู่ที่ดีทางเศรษฐกิจทั่วโลก

***

อ้างอิง:  

1. Eric Augier ความก้าวหน้าล่าสุดในศักยภาพของ Modulators Allosteric เชิงบวกของ GABA_B ตัวรับเพื่อรักษาความผิดปกติของการใช้แอลกอฮอล์ แอลกอฮอล์และพิษสุราเรื้อรัง, เล่มที่ 56 ฉบับที่ 2 มีนาคม 2021 หน้า 139–148, https://doi.org/10.1093/alcalc/agab003 

1. Banerjee N. (2014). สารสื่อประสาทในโรคพิษสุราเรื้อรัง: การทบทวนการศึกษาทางระบบประสาทและพันธุกรรม วารสารพันธุศาสตร์มนุษย์อินเดีย, 20(1), 20-31 https://doi.org/10.4103/0971-6866.132750 

3. เดวีส์ เอ็ม. (2003). บทบาทของตัวรับ GABAA ในการไกล่เกลี่ยผลกระทบของแอลกอฮอล์ในระบบประสาทส่วนกลาง วารสารจิตเวช & ประสาทวิทยา : JPN, 28(4), 263-274 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165791/  

4. Science Direct 2021 นิวเคลียส Accumbens มีจำหน่ายที่ https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/nucleus-accumbens  

***